จังหวัดแม่ฮ่องสอนเคยเป็นถิ่นที่อยู่ของมนุษย์มาตั้งแต่ยุคก่อนประวัติศาสตร์ จากหลักฐานทางโบราณคดีที่ขุดค้นได้ในถ้ำแถบอำเภอปางมะผ้า พบเมล็ดพืชที่ใช้เป็นอาหาร เช่น เมล็ดน้ำเต้า แตงกวา ถั่วฝักยาว ข้าวเปลือก โครงกระดูกมนุษย์โบราณในโลงผีแมน ลูกปัด เมล็ดข้าว เศษภาชนะดินเผา ขวานหิน เป็นต้น นักโบราณคดีได้ศึกษาว่าเป็นมนุษย์ยุคหิน (7,000-4,500 ปี)

จากหลักฐานทางประวัติศาสตร์ พอสรุปได้ว่า เมืองปาย เดิมเรียกว่าบ้านดอน ก่อตั้งขึ้นประมาณปี พ.ศ. 1800 ตรงกับสมัยอาณาจักรล้านนา โดยชาวไทใหญ่ชื่อพะก่าซอ ได้รวบรวมคนจากเมืองต่าง ๆ ในประเทศพม่า เข้ามาสำรวจและก่อตั้งหมู่บ้านจนเป็นชุมชนขนาดใหญ่ กษัตริย์แห่งอาณาจักรล้านนาคิดจะยึดเป็นเมืองขึ้น จึงนำทัพมาตีอยู่หลายครั้งหลายสมัยก็ไม่สามารถยึดได้ จนประมาณปี พ.ศ. 2020 พระเจ้าติโลกราชแห่งอาณาจักรล้านนา ได้ให้แม่ทัพชื่อศรีใจยา ยกทัพมาตีบ้านดอนได้สำเร็จ และได้รับแต่งตั้งให้เป็นเจ้าชัยสงครามปกครองบ้านดอนในเวลาต่อมา และบริเวณอำเภอแม่สะเรียงในปัจจุบัน เดิมเรียกว่าเมืองยวม เป็นเมืองหน้าด่านของเมืองเชียงใหม่ที่จะคอยป้องกันการรุกรานของพม่า จนถึงสมัยก่อนกรุงรัตนโกสินทร์ พื้นที่บริเวณที่เป็นจังหวัดแม่ฮ่องสอนในปัจจุบัน เป็นช่องทางที่กองทัพพม่าผ่านเพื่อมาตีกรุงศรีอยุธยาและหัวเมืองฝ่ายเหนือของไทย มีผู้คนอาศัยอยู่ตามรอยต่อระหว่างประเทศไทยและประเทศพม่า บริเวณที่ราบริมเชิงเขาทำเลที่เหมาะสำหรับการเพาะปลูกในลักษณะชุมชนบ้านป่า ผู้คนที่อาศัยตามที่ราบส่วนใหญ่เป็นชาวไทใหญ่ ส่วนผู้คนที่อาศัยอยู่บนภูเขามักจะเป็นกะเหรี่ยง ลัวะ และมูเซอ

ประมาณ ปี พ.ศ. 2374 ตรงกับสมัยของพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 3 แห่งกรุงรัตนโกสินทร์ และสมัยของพระยาพุทธวงค์ เจ้าผู้ครองนครเชียงใหม่ องค์ที่ 4 เจ้าหนานมหาวงศ์ (พระเจ้ามโหตรประเทศ เจ้าผู้ครองนครเชียงใหม่ องค์ที่ 5 ขณะเป็นอุปราช) ต้องการช้างป่าไว้ใช้งาน จึงให้ “เจ้าแก้วเมืองมา” เป็นแม่กองนำไพร่พล ช้างต่อ และหมอควาญ ออกเดินทางไปตรวจชายแดนด้านตะวันตกของนครเชียงใหม่และจับช้างป่ามาฝึกใช้งาน เจ้าแก้วเมืองมายกกระบวนเดินทางรอนแรมจากเชียงใหม่ผ่านไปทางเมืองปาย ใช้เวลาหลายคืนจนบรรลุถึงป่าโปร่งแห่งหนึ่งทางทิศใต้ริมฝั่งแม่น้ำปาย เป็นบริเวณที่มีหมูป่าลงมากินโป่งชุกชุม เจ้าแก้วเมืองมาพิจารณาเห็นว่าที่แถวนี้เป็นทำเลที่ดี น้ำท่าบริบูรณ์ สมควรที่จะตั้งเป็นหมู่บ้าน จึงหยุดพักอยู่ ณ ที่นี้ และเรียกผู้คนที่ตั้งบ้านเรือนอยู่ริมห้วย ริมเขาซึ่งเป็นชาวไทใหญ่และกะเหรี่ยง (ยางแดง) มาประชุมชี้แจงให้ทราบถึงความคิดที่จะตั้งบริเวณนี้ขึ้นเป็นหมู่บ้าน และบุกเบิกที่ดินที่เป็นไร่นาที่ทำมาหากินต่อไป เจ้าแก้วเมืองมาแต่งตั้งให้ชาวไทใหญ่ผู้หนึ่งซึ่งเป็นคนเฉลียวฉลาดและมีความรู้ดีกว่าคนอื่นในหมู่บ้าน ชื่อว่า “พะกาหม่อง” ให้เป็น “ก๊าง” (คือตำแหน่งนายบ้านหรือผู้ใหญ่บ้าน) คอยควบคุมดูแลและให้คำแนะนำลูกบ้านในการดำเนินการต่อไป พะกาหม่องได้ชักชวนเกลี้ยกล่อมพวกที่อยู่ใกล้เคียงให้ย้ายมาอยู่รวมกัน แล้วตั้งชื่อหมู่บ้านนั้นว่า “บ้านโป่งหมู” (ต่อมาเพี้ยนเป็นปางหมู) เมื่อจัดตั้งหมู่บ้านแล้ว เจ้าแก้วเมืองมาก็ยกขบวนเดินทางตรวจชายแดนและคล้องช้างป่าต่อไปจนถึงลำห้วยแห่งหนึ่ง มีรอยช้างป่าอยู่มากมาย ก็หยุดคล้องช้างป่าได้หลายเชือก และตั้งคอกสอนช้างในร่องห้วย ริมห้วยนั้นเป็นพื้นที่ราบกว้างขวาง พื้นดินดีกว่าบ้านโป่งหมู และมีชาวไทใหญ่อาศัยอยู่เป็นอันมาก เจ้าแก้วเมืองมาเห็นว่าเป็นทำเลที่เหมาะสมพอจะตั้งเป็นหมู่บ้านอีกแห่งหนึ่ง จึงเรียกชาวไทใหญ่คนหนึ่งจากบ้านโป่งหมูคือ “แสนโกม” บุตรเขยของพะกาหม่อง ให้มาเป็นหัวหน้าเกลี้ยกล่อมผู้คนให้มาอยู่รวมกันจนกลายเป็นหมู่บ้าน เรียกว่า “บ้านแม่ฮ่องสอน” เมื่อเจ้าแก้วเมืองมาคล้องช้างป่าได้พอสมควรแล้วก็เดินทางกลับนครเชียงใหม่ พะกาหม่องและแสนโกมได้ชักชวนผู้คนที่อยู่ใกล้เคียงให้อพยพครอบครัวมาตั้งบ้านเรือนอยู่ทำมาหากินจนแน่นหนาขึ้นเป็นหมู่บ้านใหญ่ ต่อมาพะกาหม่องและแสนโกมเห็นว่าบริเวณนั้นมีไม้สักมาก หากตัดเอาไม้สักไปขายประเทศพม่าโดยใช้วิธีชักลากลงลำห้วย แล้วปล่อยให้ไหลลงแม่น้ำคง (แม่น้ำสาละวิน) ก็คงได้เงินมาช่วยในด้านเศรษฐกิจและการบำรุงบ้านเมือง เมื่อปรึกษาหารือกันดีแล้ว พะกาหม่องและแสนโกมจึงเดินทางมาเข้าเฝ้าพระเจ้ามโหตรประเทศ เจ้าผู้ครองนครเชียงใหม่ เพื่อกราบทูลขออนุญาตตัดฟันชักลากไม้ไปขาย แล้วจะแบ่งเงินค่าตอไม้ตอบแทนถวายตลอดปี พระเจ้ามโหตรประเทศทรงอนุญาต พะกาหม่องและแสนโกมจึงได้ทำไม้ขอนสักส่งไปขายที่เมืองมะละแหม่ง ประเทศพม่า ได้เงินมาก็เก็บแบ่งถวายพระเจ้ามโหตรประเทศทุกปี และนำมาใช้บำรุงบ้านเมือง และประโยชน์ส่วนตัว บ้านโป่งหมู่และบ้านแม่ฮ่องสอนก็เจริญขึ้นตามลำดับ

ปี พ.ศ. 2399 ตรงกับสมัยพระเจ้ากาวิโลรสสุริยวงศ์ เจ้าผู้ครองนครเชียงใหม่ องค์ที่ 6 หัวเมืองไทใหญ่ที่ตั้งอยู่แถบฝั่งแม่น้ำคง (แม่น้ำสาละวิน) ด้านตะวันตก ในประเทศพม่า อาทิ เมืองจ๋ามก่า เมืองหมอกใหม่ เป็นต้น เกิดการจลาจล รบราฆ่าฟัน มีชาวไทใหญ่อพยพเข้ามาอยู่ที่บ้านปางหมูและบ้านแม่ฮ่องสอน บางพวกอพยพลงไปทางใต้อาศัยอยู่ที่บ้านขุนยวม (หมู่บ้านไทใหญ่บนภูเขา) บางพวกอพยพเลยขึ้นไปทางเหนือไปอยู่ที่เมืองปาย การอพยพครั้งนั้นมีชาวไทใหญ่ผู้หนึ่ง ชื่อ “ชานกะเล” (ตามตำนานคนไทใหญ่ กล่าวว่าชานกะเลเป็นยอดทหารฝีมือเอกของเจ้าฟ้าโกหร่าน เจ้าฟ้าชาวไทใหญ่ผู้ปกครองเมืองหมอกใหม่ เป็นคนรักของเจ้านางเมวดีหรือที่ชาวแม่ฮ่องสอนเรียกว่า “เจ้านางเมี๊ยะ” หลานของเจ้าฟ้าโกหร่าน) ชานกะเลเป็นคนขยัน กล้าหาญ เฉลียวฉลาด ซื่อสัตย์ อดทน หลังจากอพยพเข้ามาอาศัยที่บ้างปางหมูได้ช่วยพะกาหม่องทำไม้ด้วยความซื่อสัตย์และตั้งใจทำงานโดยไม่เห็นแก่เหนื่อยยาก พะกาหม่องไว้วางใจและรักใคร่มากจึงยกบุตรสาวชื่อคำใสให้เป็นภรรยา ต่อมาภายหลังนางคำใสตาย ชานกะเลได้แต่งงานกับเจ้านางเมี๊ยะและนำครอบครัวพร้อม “ปู่โทะ” คนสนิทลงใต้ไปตั้งเมืองอยู่บนภูเขาทางเหนือต้นแม่น้ำยวม เรียกว่า เมืองกุ๋นลม (หรือขุนยวมในปัจจุบัน) ชานกะเลปกครองเมืองกุ๋นลมได้เจริญรุ่งเรือง มีการค้ากับประเทศพม่าสามารถส่งค่าตอไม้ให้นครเชียงใหม่จำนวนมาก

ปี พ.ศ. 2417 พระเจ้าอินทวิชยานนท์ เจ้าผู้ครองนครเชียงใหม่ องค์ที่ 7 ได้แต่งตั้งชานกะเลให้เป็น “พญาสิงหนาทราชา” ให้มาปกครองเมืองแม่ฮ่องสอน โดยยกฐานะบ้านแม่ฮ่องสอนให้เป็นเมืองแม่ฮ่องสอน เปลี่ยนชื่อจากบ้านดอนมาเป็นเมืองปาย และให้เมืองแม่ฮ่องสอนเป็นเมืองหน้าด่าน มีเมืองขุนยวมและเมืองปายเป็นเขตแดน เมืองยวมเป็นเมืองรอง พญาสิงหนาทราชาได้ปกครองพัฒนาเมืองแม่ฮ่องสอนให้เจริญขึ้นอย่างรวดเร็ว ได้มีการขุดคูเมืองและสร้างประตูเมืองขึ้นอย่างมั่นคง

ปี พ.ศ. 2427 พญาสิงหนาทราชาได้ถึงแก่กรรม พระเจ้าอินทวิชยานนท์ได้แต่งตั้งเจ้านางเมี๊ยะขึ้นปกครองแทน และแต่งตั้งให้ปู่โทะเป็นพญาขันธเสมาราชานุรักษ์ ที่ปรึกษาราชการแผ่นดิน

ปี พ.ศ. 2434 เจ้านางเมี๊ยะถึงแก่กรรม พระเจ้าอินทวิชยานนท์จึงแต่งตั้งพญาขันธเสมาราชานุรักษ์เป็นพญาพิทักษ์สยามเขต ให้ปกครองเมืองแม่ฮ่องสอน

ปี พ.ศ. 2443 ตรงกับสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 5 แห่งกรุงรัตนโกสินทร์ มีการจัดระบบการปกครองใหม่โดยรวมเมืองแม่ฮ่องสอน เมืองขุนยวม เมืองยวม (แม่สะเรียง) และเมืองปาย เป็นหน่วยเดียวกัน เรียกว่า “บริเวณเชียงใหม่-ตะวันตก” ตั้งที่ว่าการแขวง (เทียบเท่าเมือง) ที่เมืองขุนยวม โดยตั้งนายโหมดเป็นนายแขวง (แจ้งความเสนาบดีกระทรวงมหาดไทย ลงวันที่ 11 กรกฏาคม ร.ศ. 119) และในปีเดียวกันนี้ทางเมืองเชียงใหม่ ได้แต่งตั้งนายขุนหลู่ บุตรของพญาพิทักษ์สยามเขต เป็นพญาพิศาลฮ่องสอนบุรี ปี พ.ศ. 2446 ย้ายที่ว่าการแขวงจากเมืองขุนยวม ไปตั้งที่เมืองยวมแล้วเปลี่ยนชื่อเป็น “บริเวณพายัพเหนือ”

ปี พ.ศ. 2450 พญาพิทักษ์สยามเขตถึงแก่กรรม เมืองเชียงใหม่จึงแต่งตั้งพญาพิศาลฮ่องสอนบุรีขึ้นปกครองเมืองแทน ปี พ.ศ. 2453 รัชกาลที่ 5 ทรงโปรดตั้งเมืองจัตวาขึ้นกับมณฑลพายัพ ย้ายที่ว่าการแขวงจากเมืองยวม มาที่เมืองแม่ฮ่องสอน ให้ชื่อว่า“จังหวัดแม่ฮ่องสอน” และโปรดเกล้าฯ ให้ พระศรสุรราช (เปลื้อง) เป็นผู้ว่าราชการจังหวัดแม่ฮ่องสอนคนแรก

ปี พ.ศ.2476 ตรงกับสมัยพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 7 แห่งกรุงรัตนโกสินทร์มีการเปลี่ยนแปลงการปกครองเป็นระบอบประชาธิปไตยอันมีพระมหากษัตริย์เป็นพระประมุข จังหวัดแม่ฮ่องสอนได้โอนขึ้นตรงต่อกระทรวงมหาดไทยจนถึงปัจจุบัน